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缪小平/田剑波团队肿瘤相关研究取得新进展

来源: 日期:2023-08-09点击:

新闻网讯(通讯员田剑波、樊杰)近日,公共卫生学院教授缪小平/田剑波团队在Gastroenterology(IF: 29)在线发表了题为“Genetic control of alternative splicing and its distinct role in colorectal cancer mechanisms”的研究论文。

目前全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)已经发现了大量包括肿瘤在内的多种复杂疾病风险相关的易感位点。然而,这些遗传位点影响疾病的机制仍不清楚,这使得目前疾病易感基因的鉴定及治疗靶点的发掘困难重重。这些疾病相关的遗传位点大都位于非编码区域,表明它们可能是通过调控基因表达(Expression quantitative trait locus,eQTL)来介导疾病发生,然而,研究发现eQTLs只能解释一小部分疾病遗传度,除基因表达以外,其他分子机制也可能发挥重要作用。大量证据表明,前体mRNA剪接过程受到基因组遗传位点密切调控,这些遗传位点被称为剪接数量性状位点(Splicing quantitative trait locus,sQTL),可导致个体间可变剪接的差异,从而影响疾病风险。然而,目前仍然缺乏对sQTLs的功能特征注释,以及对疾病遗传度的解释和预防医学的转化应用。

为解决上述问题,研究团队首先对33种癌症类型中的sQTLs进行系统注释,表征了sQTLs及其剪接基因的功能特性,发现sQTLs显著富集于肿瘤易感区域,且独立于eQTLs解释肿瘤的遗传归因度。研究团队进一步利用154对中国人群的结直肠癌肿瘤和正常组织中系统构建了sQTLs图谱,结合中国人群结直肠癌GWAS数据(4293例病例及7176例对照)构建了第一个中国人群的结直肠癌sQTLs遗传图谱,并在欧洲人群中进行独立的验证(17789例病例及19951例对照)。值得注意的是,研究者利用鉴定的一批sQTLs位点构建了功能性多基因风险评分(Polygenetic risk score,PRS),相比传统的GWAS风险位点,能更有效地提高结直肠癌风险分层效能;观察到携带遗传风险评分越高的个体罹患肿瘤的风险越高,相比较携带低遗传风险评分的个体,携带高遗传风险评分的个体罹患结直肠癌的风险增加了1.62倍,提示sQTLs不仅在剖析肿瘤遗传易感新机制方面发挥重要作用,还有望应用于肿瘤高危人群识别和早筛方案构建。

最后,研究团队对人群关联最显著的可变剪接位点rs61746794进行大规模、多中心的人群流行病学(34585例病例和76023例健康对照)和分子生物学机制深入解读,发现rs61746794-T显著增加中国人群和欧洲人群罹患结直肠癌的风险。进一步的机制实验发现rs61746794可导致PRMT7基因16号外显子的异常剪接,这个过程受到剪接因子PRPF8的精细调控。相比于PRMT7-V1,PRMT7-V2转录本具有更高的精氨酸甲基化(H3R2me2s与H4R3me2s)修饰能力,异常激活下游YAP、AKT、KRAS等一系列经典致癌通路,进而促进结直肠癌发生。

该研究提供了迄今为止最全面的肿瘤sQTLs图谱及中国人群的结直肠癌sQTLs遗传图谱,揭示了sQTLs在肿瘤发生发展中独立而重要的作用,为解析人类复杂疾病的遗传易感机制提供了新方向,并可作为肿瘤高危人群精准识别的潜在分子标志物。

据悉,公共卫生学院自2021年改组重建以来,始终聚焦重大公共卫生问题,坚持公共卫生和预防医学主流学科发展,为政府决策和制定健康相关标准提供科学证据。搭建了重大传染病病原学识别鉴定及致病机制研究平台,成立了全生命周期健康管理队列和中老年人广场舞队列现场研究基地,组建了包括暴露组学、基因组学和大数据分析等在内的系统流行病学研究平台,并积极推动研究成果转化为相关公共卫生政策、指南和标准。在新发传染病流行病学、慢性病分子流行病学、全球疾病负担分析和全球健康治理体系研究等领域取得了令人瞩目的成绩。承担国家重点研发项目、基金委重点项目、国家社科重大项目和盖茨基金等项目,在医学顶尖刊物LancetJAMAJAMA Intern MedLancet OncolLancet Glob HealthGastroenterology和预防医学领域重要刊物EmergInfect DisInt J EpidemiolEnviron IntArchToxicol等发表学术论文。

来源:武汉大学新闻网